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桐树基因严令华：验证一个方法的优劣不是靠技术指标而是依据前瞻性临床数据

发表时间：2021-09-18 16:28作者：ZAODX

早筛网讯：9月10日，由南方医学网、基因谷、早筛网等行业媒体联合主办的“2021基因检测行业发展高峰论坛”在广州隆重举行，各项基因检测行业年度大奖评选结果也在论坛期间揭晓。桐树基因凭借巨大的发展潜力和卓越的综合实力在评选中脱颖而出，斩获四项大奖。桐树基因创始人兼CEO严令华荣获“2021基因检测行业年度风云人物”称号。桐树基因则同时荣获“2021基因检测行业年度风云企业”、“基因检测行业年度最具投资价值企业”两大奖项。同时，桐树基因也获得了由主办方授予的“生态合作伙伴”称号。由此可见，桐树基因具备强大品牌影响力以及专业实力。


桐树基因创始人兼CEO严令华（左四）荣获
“2021基因检测行业年度风云人物”

桐树基因荣获
“2021基因检测行业年度风云企业”

桐树基因荣获“最具投资价值企业”

桐树基因获“生态合作伙伴”称号


论坛以“主题演讲+圆桌会议”方式举行，桐树基因创始人兼CEO严令华受邀在会上做题为“肿瘤液体检测（ctDNA）的关键障碍与壁垒”的主题演讲，并在主题为“基因检测在临床应用中的挑战与破局”的圆桌会议上就现阶段行业的挑战与破局发表个人观点。


什么样的基因检测才是最适合患者的检测？


随着精准医学的不断发展，基因检测发挥了越来越重要的作用，问题也随之而来，究竟什么样的基因检测才是最适合患者的检测？严令华表示，不检测biomarker盲吃药的第一代治疗方式显然已经过时，因为这会导致患者错失最佳治疗时机；那么第二代治疗，只检测一次biomarker就万事大吉了吗？答案是否定的，因为肿瘤基因是随着病程不断进化的，如果忽略掉这种变化，将会错失最佳治疗方案，影响患者的生存率。所以从科学性而言，只有通过基因检测实现肿瘤基因组全程精准管理的第三代治疗，才能够真正意义上延长患者的总生存期。


用什么进行多少次基因检测最合适？


以往我们采用的是组织病理活检的方式，但病理活检是会给患者带来创伤。研究表明，有25%的活检无法有效取到组织，20%的患者会发生血胸、气胸等活检手术相关不良反应。另外，组织活检存在一定的局限性，不能让我们完全了解肿瘤；而动态液体活检则可以让我们对肿瘤有十分全面的了解。因此从组织活检到液体活检到动态液体活检的转变也是目前基因检测活检的必由之路。



目前，ctDNA检测技术的进步大大加速了其在临床上的应用，ctDNA也已经被ASCO、NCCN、CSCO等多部指南、共识纳入作为方法之一。IASLC在2021年更新了共识，提出了“Plasma First”的概念及其对应的患者，对初治和经治患者的首选检测方法进行区分。

对于初治患者，按照以下原则实行：
1、无“可用于肿瘤基因检测的组织”时实行血浆优先策略：即先进行血浆ctDNA检测，若ctDNA无靶向驱动基因突变，则重复组织活检检测。
2、 “组织量不足或不确定是否足够进行基因分型”时实行互补策略：即组织和ctDNA同时进行检测 。
3、 “组织量足够进行基因分型”时实行序贯策略：即先组织检测，若组织检测不全面，再进行ctDNA检测 。

对于经治患者：
液体活检可能是监测靶向治疗疗效、评估微小残留病 (MRD) 和耐药机制的首选方法。液体活检的方法有周转快、无创、可反复取样、克服异质性的优点，对于经治患者来说更为合适。


随着ctDNA的发展，我们对ctDNA越来越了解， ctDNA的检测三大特征也被发现。一是浓度低 ，有25%的ctDNA的丰度<0.19%；二是背景噪音高，丰度小于0.1%后，ctDNA后的背景显著升高；三是克隆性造血， cfDNA的突变可能不仅仅来源于肿瘤。基于此，是否仍要追求超高敏感性则成为了我们要考虑的问题之一。由于在抽提过程ctDNA会有20%左右的损耗，经过浓缩和建库后损耗会达到70%以上，所以如果要追求“万分之一”这个灵敏度指标，则至少需要3.6万个拷贝的 DNA，就是说1次检测需要采集患者至少4管10ml外周血，而这在临床上是不现实的。通过对目前NGS、super-ARMS、3DPCR以及ddPCR这四种平台比较发现，以组织作为参考，四种平台中NGS的敏感性和一致性都最高，但也只有达到71% 和70% 。即使把检测平台提高了，灵敏度还是没有提高，这就是以前血检存在的不足之处。所以严令华表示，不必过于追求万分之一的灵敏度，因为所有技术都需要在临床上应用才能判断它的优劣。但不追求灵敏度不代表不需要评估指标，因此血液和组织的一致率的指标应运而生。

那么现在存在的血检问题应该如何解决呢？


作为检测企业，桐树基因的解决方案就是提出ctDNA检测核心技术平台。桐树希望能够做到从抽提建库到检测的过程中尽量不损耗ctDNA，以求得到更高的目标游离DNA目标片段得率及总占比。对此，严令华以桐树基因的抽提试剂盒作为例子，他表示，该试剂进行了针对性优化，仅富集游离DNA片段，所以仅仅在抽提这一步该生物试剂盒就可以覆盖比原来多20%的DNA。此外，对于背景噪音高的问题，桐树基因利用UMI分子标签消除PCR和测序中的错误，准确检出突变，使其检测方法达到MRD检测的技术要求。令人欣喜的是，目前桐树基因独有的ctDNA检测技术已登顶柳叶刀。该技术的组织和血液的一致率可以达到80%，而美国FDA批准的两项检测产品血液与组织的一致率分别是80%和81%，这说明该检测技术已达到国际一流水准。

桐树   vs FoundationOne Liquid CDx   vs Guardant360 CDx

严令华称，目前MRD的回顾性研究结果虽然可以帮助筛选出一部分患者，但由于对阳性或阴性患者仍然是使用同样的治疗方法，筛选后并不能改变结果。而前瞻性研究就可以解决这个弊端，用临床数据去证实技术以及治疗方案的可行性。在前瞻性研究中，当我们对患者进行验证后，可以决定下一步针对性治疗。严令华再次强调，验证一个方法的优劣不是靠技术指标而是依据前瞻性临床数据。


最后，严令华对今天的内容作出总结，他表示：随着生信分析水平的提高，ctDNA的检测成本已大幅下降，约为5年前的10%左右。总体来看，ctDNA的临床应用便捷，可及性和经济适用性更高，ctDNA将会是未来首选基因检测方案，但检测过程中的损耗是当前障碍最主要的源头，如何冲破ctDNA检测技术使其在临床应用上发挥出相应的作用就是我们需要努力的方向。而桐树基因目前也在致力于研究其独有的ctDNA检测技术，从源头入手解决ctDNA的损耗问题；绕开追求极致的LoD，用组织血液的一致率来评估产品的优劣，让更多前瞻性临床数据来对产品或技术进行证实或证伪，希望能够使肿瘤液体检测冲破当下的关键障碍和壁垒，得到更好的优化，亦期望未来肿瘤液体检测技术能够让更多患者获益。


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