【IF 22.9】全球多队列验证：AI+基因组助力肺癌复发精准预测

导语

研究亮点

研究结果

研究首先对415例患者的基线ctDNA突变数据进行分析，发现携带KEAP1、STK11和CDKN2A突变的患者疾病进展比例显著偏高，分别为53.8%、52.0%和46.9%，位居前三（图1a）。鉴于KEAP1突变常与其他基因变异共存，研究进一步探索了突变协同效应对预后的影响。结果显示KEAP1/STK11共突变（OR=2.23，p=0.005）和KEAP1/CDKN2A共突变（OR=1.84，p=0.023）均与疾病进展风险显著升高相关（图1b）。

统计学分析表明，KEAP1、STK11和CDKN2A突变患者的疾病进展率显著高于其他突变患者（Bonferroni校正后p=0.045；图1c）。基于TCGA数据库中肿瘤组织的WES/WGS测序数据，研究进一步证实上述突变与患者总生存期缩短显著相关（图1d）。此外，转录组分析揭示上述突变肿瘤的免疫微环境呈现明显抑制特征，如B细胞介导的体液免疫和肥大细胞活性通路被显著抑制，从多组学层面阐明了其驱动不良预后的生物学机制。

图1. 基因组突变预后标志物分析

训练集单因素逻辑回归分析显示，临床分期、基线ctDNA阴阳性状态、治疗方式以及MRD状态均与NSCLC进展风险显著相关（图2）。基于此，PRIME模型深度整合临床分期、治疗方案、治疗前ctDNA阴阳性结果、治疗后MRD状态，以及血液来源的KEAP1、STK11、CDKN2A基因突变特征共7项关键预测因子，并采用神经网络（NN）算法进行模型训练。结果显示，PRIME模型在训练集中的AUC高达0.85，预测性能显著优于单一生物标志物或传统回归模型（图3a,b）。

SHAP解释性分析进一步揭示了模型的决策依据：治疗后MRD状态是贡献度最高的预测因子（+0.306），其次是治疗方式和基线ctDNA检出状态（图3c）。这一结果不仅保证了模型预测的高准确性，更赋予了其清晰的生物学解释。验证集风险分层结果显示，PRIME模型识别出的高风险患者中位无进展生存期显著短于低风险患者（p<0.001, 图3e），有力验证了其高精度预警能力。

图2：PRIME模型在训练集各因素的预测性能

在独立验证集中，PRIME模型表现出极强的稳健性（AUC=0.82，图3d）。值得关注的是，该模型打破了检测技术的壁垒：无论使用个性化Panel（定制化追踪）还是固定化Panel（标准化检测），PRIME均能实现一致的风险识别与生存预后分层（图3f）。亚组分析进一步证实，模型在不同测序平台、检测技术及患者队列中均保持高度稳定的预测性能。

PRIME模型在不同临床场景中均体现出精准的指导价值：无论是I期、II期还是III期疾病，模型识别的高风险群体预后均显著更差（p<0.001，图3g-i）。同时，模型在手术、单纯放化疗及巩固免疫治疗等不同方案中表现出一致的风险预测能力（图3j）。最终，NCC-2队列数据印证了模型的临床实战价值：PRIME识别的高风险患者能显著从后续治疗中获益（p<0.001）；而低风险患者即使不接受后续治疗，预后依然良好（p=0.928, 图3k）。

图3. 基于神经网络的PRIME模型构建、解读与验证

结语